Υπό τον φόβο μιας ενδεχόμενης εξέγερσης και παρά τις διαρκείς προσπάθειες των χριστιανών να προβάλουν τις ειρηνικές τους προθέσεις, η οθωμανική διοίκηση φρόντισε κατά τη διάρκεια του καλοκαιριού του 1866 να μεταφέρει σημαντικές ενισχύσεις από την Αίγυπτο. Ορόσημο για την έναρξη των συγκρούσεων αποτέλεσε η επίσημη ανακοίνωση στις αρχές Ιουλίου της οριστικής απόρριψης των αιτημάτων που είχαν υποβληθεί από τους χριστιανούς στον Σουλτάνο. Παράλληλα, ζητήθηκε η διάλυση της επιτροπής που είχε σχηματιστεί για τον σκοπό αυτό, υπό την απειλή της βίαιης σύλληψης των μελών της.
Αρχικά οι οθωμανικές δυνάμεις κινήθηκαν στην περιοχή του Αποκόρωνα, αναγκάζοντας τα μέλη της Επιτροπής να μετακινούνται συνεχώς. Η πρώτη μεγάλη σύγκρουση τον Αύγουστο στην περιοχή του Σελίνου προσέφερε μια σημαντική νίκη στους χριστιανούς και οδήγησε στην επίσημη, πλέον, κήρυξη της επανάστασης. Η επιτυχημένη πολιορκία του οθωμανικού στρατοπέδου στις Βρύσες και η απόπειρα περικύκλωσης της Κανδάνου αποτέλεσαν δύο ακόμα σημαντικές ήττες για τους μουσουλμάνους. Στα τέλη Αυγούστου, στην Κρήτη στάλθηκε ο Μουσταφά Πασάς, ο οποίος είχε διατελέσει διοικητής του νησιού για σχεδόν δύο δεκαετίες. Αρχικά, προσπάθησε να προσεγγίσει τους χριστιανούς επιδιώκοντας κάποιο συμβιβασμό. Ωστόσο οι προτάσεις του απορρίφθηκαν, οδηγώντας στην επανέναρξη των συγκρούσεων.
Την απόρριψη των προτάσεων του Μουσταφά Πασά ακολούθησε η αποστολή νέων στρατιωτικών δυνάμεων, όπως και η επίσημη κήρυξη του ναυτικού αποκλεισμού της Κρήτης. Χάρη στις ενισχύσεις που έλαβε, ο Μουσταφά κατάφερε να ελέγξει σε σημαντικό βαθμό την Κυδωνία, μέρος του Αποκόρωνα και της Κίσαμου, ενώ κατάφερε να λύσει και την πολιορκία της Κανδάνου. Η συντριπτική ήττα των επαναστατών στα μέσα Οκτωβρίου στη μάχη του Βαφέ είχε σημαντικές επιπτώσεις, δημιουργώντας μεγάλα κύματα προσφύγων και οδηγώντας στη συνθηκολόγηση των Σφακίων υπό τον φόβο μιας γενικευμένης εισβολής του οθωμανικού στρατού.
Θεωρώντας εξασφαλισμένη την περιοχή των Χανίων, ο Μουσταφά κινήθηκε στη συνέχεια ανατολικά, επιδιώκοντας τον έλεγχο του Ρεθύμνου. Στο πλαίσιο αυτό, εντάσσεται η πολιορκία και η καταστροφή του επαναστατικού κέντρου της Μονής Αρκαδίου. Κατά την ίδια περίοδο, οι επαναστάτες της περιοχής του Ηρακλείου ηττήθηκαν στη μάχη της Κασταμονίτσας, στην περιοχή της Πεδιάδας. Αντίστοιχα, στα δυτικά, οι δυνάμεις που είχαν πρόσφατα φτάσει στην Κρήτη υπό τον Χρήστο Βυζάντιο ηττήθηκαν, όταν επιχείρησαν να καταλάβουν το Καστέλι Κισάμου. Ακολούθησε η προσπάθεια των Οθωμανών να θέσουν υπό τον έλεγχό τους το σύνολο της επαρχίας Σελίνου, όπως και τα γύρω περάσματα, αποτρέποντας τις διαρκείς μετακινήσεις των επαναστατών.
