Το σπήλαιο της Μιλάτου, όπως πολλά άλλα σπήλαια του νησιού, αποτέλεσε φυσικό καταφύγιο για τους αμάχους κατά τη διάρκεια της επανάστασης του 1821. Σύμφωνα με τον Κριτοβουλίδη, τον Ιανουάριο του 1823, στο πλαίσιο της ευρύτερης εκστρατείας των μουσουλμάνων στην Ανατολική Κρήτη, περίπου 2000 άμαχοι και 500 ένοπλοι χριστιανοί κατέφυγαν εκεί, ελπίζοντας ότι η δράση των εχθρικών στρατευμάτων θα περιοριζόταν σε μια σύντομη επιδρομή. Ωστόσο, ο διοικητής τους Χασάν Πασάς, διέταξε τη στενή πολιορκία του σπηλαίου με τη χρήση κάθε μέσου, ακόμα και πυροβολικού. Διάφοροι επαναστάτες επιχείρησαν με επιθέσεις να βοηθήσουν τους πολιορκημένους, απέτυχαν όμως λόγω του μεγαλύτερου αριθμού και της υπεροπλίας των μουσουλμάνων. Χωρίς τα αναγκαία εφόδια και υπό συνεχή πίεση, οι χριστιανοί αποφάσισαν να παραδοθούν μετά από 15 μέρες πολιορκίας, δεχόμενοι την υπόσχεση του Χασάν Πασά, ότι δεν θα είχαν επιπτώσεις. Η συμφωνία αυτή παραβιάστηκε άμεσα, καθώς πολλοί εκτελέστηκαν επιτόπου, ενώ άλλοι αιχμαλωτίστηκαν προκειμένου να πουληθούν ως σκλάβοι.
