Ευρύτερα γνωστό ως το Μεγάλο Κάστρο ή Χάνδακας, το Ηράκλειο υπήρξε η τελευταία πόλη που πέρασε στα χέρια των Οθωμανών το 1669 και διοικητικό κέντρο του νησιού μέχρι το 1850. Για αρκετά χρόνια, το εμπόριο και η οικονομική δραστηριότητα ρυθμιζόταν από τους αυστηρούς κανόνες που είχαν επιβάλλει οι Οθωμανοί. Ωστόσο, κατά τον 19ο αιώνα, χάρη στην αναδιάταξη των εμπορικών δικτύων, το Ηράκλειο ανέκτησε την πρωτοκαθεδρία στο οικονομικό πεδίο, εξυπηρετώντας μέσω του λιμανιού του το σύνολο σχεδόν της εμπορικής δραστηριότητας της ανατολικής Κρήτης. Διαθέτοντας εκτεταμένες και ισχυρές οχυρώσεις, το Ηράκλειο παρέμεινε κατά τη διάρκεια του συνόλου του 19ου αιώνα στα χέρια των μουσουλμάνων. Τα γεγονότα που έλαβαν χώρα στις 25 Αυγούστου του 1898 στην πόλη, οδηγώντας στη δολοφονία από μέρος των μουσουλμάνων σημαντικού αριθμού χριστιανών όπως και Άγγλων στρατιωτών, αποτέλεσαν αφορμή για την απομάκρυνση του οθωμανικού στρατού από το νησί και την εγκαθίδρυση του καθεστώτος της Κρητικής Πολιτείας.
